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        巨噬細胞產生的 TGFBI 有助于卵巢癌的免疫抑制微環境

        2021-10-20 00:00:03生物谷
        核心提示:腫瘤微環境在惡性進展過程中發生變化,主要發生在非惡性細胞、細胞因子網絡和細胞外基質(ECM)。

        腫瘤微環境在惡性進展過程中發生變化,主要發生在非惡性細胞、細胞因子網絡和細胞外基質(ECM)。在本研究中,我們旨在了解漿液性輸卵管上皮內癌病變(STIC)向高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)轉化過程中ECM的變化。對人類輸卵管 (FT) 和卵巢的機械特性的分析表明,與正;蚧疾〉穆殉蚕啾,正常的輸卵管和輸卵管具有較低的組織模量(衡量剛度的指標)。蛋白質組學分析顯示,FT、毛和卵巢之間的基質體部分在ECM蛋白轉化生長因子β誘導(TGFBI -也稱為βigh3)中存在顯著差異。

        菌毛中的 STIC 病變表達高水平的 TGFBI,其主要由 STIC 上皮細胞附近的 CD163 陽性巨噬細胞產生。體外TGFβ和IL4刺激巨噬細胞可誘導TGFBI的分泌,而IFN?/LPS下調巨噬細胞TGFBI的表達。攜帶臨床相關TP53突變的不朽FT分泌上皮細胞刺激巨噬細胞分泌TGFBI和上調整合素αvβ3 (TGFBI受體)。轉錄組HGSOC數據集顯示TGFBI表達與交替激活的巨噬細胞信號之間存在顯著相關性。

        在體外,HGSOC轉移的成纖維細胞表達TGFBI并刺激巨噬細胞產生TGFBI。用抗tgfbi抗體治療小鼠HGSOC腫瘤可減少腹膜腫瘤大小,增加腫瘤單核細胞,并激活表達β3的非傳統T細胞。綜上所述,TGFBI可能有利于在晚期HGSOC中持續存在的免疫抑制微環境。

        越來越多令人信服的數據顯示,輸卵管分泌上皮細胞(FTSE)是許多高級別漿液性卵巢癌(hgsoc)的祖細胞。最早的前體是p53信號,它進一步轉化為漿液性輸卵管上皮內癌(stacs),在有或沒有家族性卵巢癌的女性的輸卵管毛中都能發現。這些STICs與HGSOC細胞有共同的特點。ECM成分的異常調節是腫瘤轉化的關鍵病理過程之一,ECM重塑導致細胞行為和生長的異常。惡性細胞引起的間質粘連促進深層結構改變和組織硬化。腫瘤基質主要由成纖維細胞沉積,但免疫細胞,特別是巨噬細胞,也與生理和異常的ECM表達有關。

        該研究小組發表了HGSOC大網膜轉移的基質組的蛋白質組學分析,揭示了基質特征,可以預測患者的生存。此外,作者發現HGSOC的大網膜轉移比健康的大網膜硬100倍。然而,輸卵管前體病變的ECM尚未得到廣泛的研究。轉移性 HGSOC 細胞附著并浸潤內源性 ECM 水平相對較低的網膜組織,而卵巢中的 STIC 病變和早期 HGSOC 正在基質豐富的微環境中發展。

        目前尚不清楚轉化的 FTSE 細胞為何以及如何從輸卵管的菌毛末端擴散并粘附到卵巢表面。由于ECM介導粘連、遷移和侵襲,作者建議了解輸卵管和卵巢的生物力學和基質體特征將有助于人們了解早期HGSOC。

        在這里,作者發現ECM蛋白轉化生長因子β (TGFBI也被稱為big-h3)在卵巢STIC病變和HGSOC間質中顯著上調。作者還發現腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)是STIC病變中分泌TGFBI的主要細胞類型。在進一步的體外實驗中,利用作者最近開發的原位HGSOC模型進行的硅和小鼠模型實驗使作者得出結論,TGFBI是HGSOC不同部位和階段的腫瘤微環境的重要組成部分,它可能有助于免疫抑制和疾病進展。(生物谷Bioon.com)

        參考文獻

        Laura S. M. Lecker et al. TGFBI production by macrophages contributes to an immunosuppressive microenvironment in ovarian cancer. Cancer Res 2021 Sep 24;canres.0536.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0536.

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